A hipofosfatasia (HPP) é uma doença metabólica hereditária rara, geralmente associada a variantes patogênicas no gene ALPL, que codifica a fosfatase alcalina não específica de tecido (TNSALP), enzima essencial para a mineralização óssea e dentária e para o metabolismo do piridoxal-5′-fosfato (PLP), a forma circulante da vitamina B6. Sua deficiência leva ao acúmulo extracelular de seus substratos, especialmente do pirofosfato inorgânico (PPi), um potente inibidor da mineralização. Como consequência, ocorre comprometimento da formação de cristais de hidroxiapatita de cálcio e, consequentemente, da mineralização óssea, resultando em manifestações clínicas que variam desde formas perinatais letais até quadros leves diagnosticados apenas na vida adulta. Apesar dessa ampla heterogeneidade fenotípica, uma pista diagnóstica simples frequentemente está presente em exames de rotina: a fosfatase alcalina sérica persistentemente baixa [1-3].

Para compreender os principais desafios envolvidos no diagnóstico da hipofosfatasia (HPP), os equívocos mais frequentes e as estratégias que podem encurtar a jornada até o reconhecimento da doença, conversamos com a endocrinologista Dra. Marise Lazaretti-Castro. Professora da Disciplina de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), ela chefia o Setor de Doenças Osteometabólicas e o Serviço de Densitometria Óssea da instituição, com ampla atuação clínica e acadêmica no campo do metabolismo ósseo e mineral. Na entrevista, a especialista discute a interpretação dos exames, a atuação multidisciplinar e como o diagnóstico precoce pode evitar condutas inadequadas e melhorar a qualidade de vida.

Medscape: Qual é hoje o principal desafio para que a hipofosfatasia seja considerada desde a primeira avaliação?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Acho que o principal desafio é que os médicos pensem nela e se lembrem de incluí-la entre os diagnósticos diferenciais. O diagnóstico depende de um exame muito simples e corriqueiro na prática clínica: a dosagem da fosfatase alcalina no sangue. O problema é que o médico geralmente presta atenção quando ela está alta, mas nem sempre valoriza quando está baixa. Por isso, a doença pode passar despercebida durante muitos anos, apesar de o exame já oferecer uma pista muito importante.

Medscape: Como costuma ser a jornada do paciente até o diagnóstico definitivo?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Frequentemente é uma jornada longa, especialmente nos adultos. Acompanho um paciente cujo diagnóstico foi feito aos 45 anos, apesar de ele ter sido tratado como portador de raquitismo desde a infância. A suspeita surgiu depois que uma sobrinha recebeu o diagnóstico de hipofosfatasia e ele se perguntou se poderia ter a mesma condição. Esse exemplo mostra a importância de reconhecer características diferentes da rotina, considerar doenças raras e investigar os familiares quando um caso é identificado.

Medscape: Quais manifestações podem ajudar os profissionais a suspeitar da doença em diferentes idades?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Nas formas graves do recém-nascido, podem ocorrer convulsões responsivas à vitamina B6, alterações ósseas, pneumonias de repetição e comprometimento respiratório. Durante a infância, chamam atenção o atraso do crescimento, a dificuldade para caminhar, as deformidades dos membros e a perda precoce dos dentes de leite. Nessa condição, o dente pode sair inteiro, com a raiz preservada, diferentemente da queda habitual. No adulto, podem aparecer dor musculoesquelética, pseudofraturas que não consolidam, condrocalcinose, alterações articulares e limitação funcional [1-3,5-6].

Medscape: Quais diagnósticos diferenciais geram maior confusão?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: O principal diagnóstico diferencial na infância é o raquitismo. As duas condições podem causar deformidades esqueléticas, mas, no raquitismo, a fosfatase alcalina costuma estar alta; na hipofosfatasia, está abaixo do normal. Nos adultos, a doença pode ser confundida com osteomalácia, osteoporose, osteoartrite ou condrocalcinose. Essa diferenciação é importante porque o tratamento não é necessariamente o mesmo. Quando o quadro é interpretado como osteoporose, por exemplo, o uso de bisfosfonatos ou denosumabe exige cautela, pois pode aumentar o risco de fraturas atípicas [3,6].

Medscape: Quais profissionais devem estar particularmente atentos aos sinais da HPP?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: O neonatologista pode reconhecer as formas graves no recém-nascido; o pediatra deve observar crescimento, marcha e deformidades; e o dentista pode identificar a perda dentária precoce com a raiz intacta. Endocrinologistas e ortopedistas costumam receber pacientes com suspeita de raquitismo, osteoporose, fraturas ou deformidades, inclusive depois de cirurgias ortopédicas. O reumatologista também deve considerar a doença diante de condrocalcinose e manifestações articulares. A suspeita pode surgir em várias especialidades, antes de o paciente chegar ao geneticista.

Medscape: Como a fosfatase alcalina deve ser interpretada na investigação?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Ela precisa estar persistentemente baixa. Não basta uma única dosagem: é necessário repetir o exame duas ou três vezes e afastar outras causas de hipofosfatasemia, inclusive condições clínicas e medicamentos. Também é fundamental usar valores de referência adequados para idade e sexo. A criança normalmente apresenta fosfatase alcalina mais alta que o adulto; se o laboratório utilizar apenas a faixa adulta, um resultado anormalmente baixo pode parecer normal e o diagnóstico será perdido [1-3].

Medscape: Quais exames complementares ajudam a confirmar o diagnóstico?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Quando há suspeita, a dosagem de piridoxal-5-fosfato, a forma circulante da vitamina B6, pode contribuir porque costuma estar elevada, já que a TNSALP é necessária para conversão de piridoxal-5-fosfato em piridoxal (PL), para que a vitamina B6 consiga ser internalizada nas células. Uma fosfatase alcalina persistentemente baixa, vitamina B6 aumentada e quadro clínico compatível fecham o diagnóstico. O estudo genético do gene ALPL é importante nos casos duvidosos, na investigação familiar e no aconselhamento genético, mas não é obrigatório para todos os pacientes e uma variante não identificada não exclui o diagnóstico quando os achados clínicos e laboratoriais são consistentes [1-3].

Medscape: Quais são as consequências do diagnóstico tardio?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Nas formas neonatais graves, o atraso pode significar mortalidade muito elevada. Na infância, pode levar a deformidades, perda da mobilidade, dor, pseudofraturas e cirurgias desnecessárias [3]. Um exemplo marcante é o primeiro paciente tratado com asfotase alfa no Brasil, portador da forma perinatal/infantil da doença. Diagnosticado aos 2 anos e 8 meses e tratado antes dos 3 anos de idade, atualmente está com 12 anos. Sem a terapia, sua expectativa de vida, qualidade de vida e independência funcional estariam gravemente comprometidas. Hoje, apresenta importante ganho funcional, conseguindo correr, brincar e realizar atividades compatíveis com sua idade [4].

Medscape: Como o tratamento e o acompanhamento multidisciplinar modificam a trajetória do paciente?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: A reposição enzimática com asfotase alfa pode modificar a história natural das formas de início pediátrico. Nossa experiência com o primeiro paciente tratado com asfotase alfa no Brasil, que permanece em acompanhamento há cerca de uma década, demonstrou melhora clínica, bioquímica e radiológica após dois anos de terapia [4]. O acompanhamento deve envolver endocrinologista, ortopedista, fisioterapeuta, dentista e geneticista, conforme as manifestações. O objetivo é preservar a mobilidade, controlar a dor, cuidar da saúde bucal e prevenir complicações. Também é importantíssimo investigar os familiares, porque outros portadores podem ter passado a vida sem diagnóstico, além de orientar o planejamento reprodutivo quando indicado.

Medscape: Que mensagem final deixaria para os médicos?

Dra. Marise Lazaretti-Castro: Preste atenção na fosfatase alcalina quando ela estiver baixa também, e não apenas quando estiver alta. É um exame solicitado com frequência e pode oferecer uma pista muito importante. Sempre que o quadro não se encaixar completamente nos diagnósticos habituais, é necessário manter um olhar curioso e investigar além da rotina. A possibilidade de tratamento também trouxe maior visibilidade à doença. Quando se chega ao diagnóstico correto, é possível mudar de forma significativa a trajetória e as perspectivas de vida do paciente.

Ao longo da entrevista, a Dra. Marise reforça que reduzir o atraso diagnóstico depende da valorização de uma alteração laboratorial simples no contexto clínico adequado. Uma fosfatase alcalina persistentemente baixa, associada a um quadro clínico compatível e, quando presente, à elevação do PLP, fortalece a suspeita diagnóstica. A confirmação resulta da integração dos achados clínicos, laboratoriais e, quando indicado, da análise genética.