Neurologia / Artigos
Miastenia Gravis na prática clínica
Suspeitar cedo, encaminhar rápido e tratar melhor
A Miastenia Gravis é uma doença autoimune da junção neuromuscular caracterizada por fraqueza muscular flutuante, fatigabilidade e acometimento variável de músculos oculares, bulbares, respiratórios e de membros. Apesar dos avanços no diagnóstico e no tratamento, o reconhecimento precoce ainda representa um desafio importante na prática clínica, especialmente em apresentações iniciais com ptose, diplopia ou sintomas leves e intermitentes, que podem ser confundidos com condições oftalmológicas, psiquiátricas ou outras doenças neuromusculares1.
Para discutir os principais fatores associados ao atraso diagnóstico, os desafios na interpretação de exames eletrofisiológicos e laboratoriais, o papel das diretrizes internacionais e a importância do encaminhamento especializado, conversamos com a Dra. Caroline Bittar Braune, médica neurologista, coordenadora do Ambulatório de Doenças Neuromusculares do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG/UNIRIO). Ao longo da entrevista, a especialista aborda estratégias para melhorar o reconhecimento da Miastenia Gravis por profissionais não neurologistas, monitorar a atividade da doença e otimizar o cuidado em um cenário de crescente disponibilidade de terapias imunomoduladoras.
Medscape: Dra. Caroline, na sua experiência clínica, quais são os principais fatores que contribuem para o atraso no diagnóstico da Miastenia Gravis, especialmente nos casos de início ocular ou com sintomas leves e flutuantes?
Dra. Caroline Bittar Braune: Um dos fatores é a dificuldade de acesso ao neurologista quando do início dos sintomas. Especialmente nos casos oculares, o oftalmologista costuma ser o primeiro médico a ser consultado, e muitas vezes esse profissional não conhece a Miastenia Gravis, atrasando o diagnóstico. Nos casos generalizados, mas com sintomas leves e flutuantes, a “subjetividade” do relato do paciente de fraqueza e fadiga muitas vezes faz com que o médico não suspeite de Miastenia Gravis. Especialmente se o paciente não se apresenta com fraqueza muscular no momento da consulta médica, a suspeição diagnóstica pode ficar muito prejudicada. Nesse sentido, destaco a importância da realização de provas de fatigabilidade muscular (ocular, de fala, de membros) na avaliação de um paciente com queixa de fraqueza e/ou fadiga intermitentes/flutuantes ao longo do dia.
Outro ponto que contribui para o atraso no diagnóstico é a dificuldade de acesso aos exames complementares diagnósticos para a Miastenia Gravis. Sabemos que a eletroneuromiografia com estimulação repetitiva é um exame que depende totalmente da expertise do profissional executante, além de poder não estar disponível fora dos grandes centros do país. Em relação à dosagem dos anticorpos para Miastenia Gravis (anti-receptor de acetilcolina – AChR – e anti-MuSK), muitos profissionais têm dificuldade de interpretar e valorizar a positividade desses anticorpos, especialmente quando em títulos baixos.
Medscape: Como a variabilidade dos sintomas e a semelhança com outras doenças neuromusculares, como a ELA, impactam a precisão diagnóstica nas fases iniciais?
Dra. Caroline Bittar Braune: É fundamental que haja uma investigação diagnóstica bem estruturada nos casos suspeitos de Miastenia Gravis para que o diagnóstico diferencial com outras condições seja bem estabelecido. A minha impressão é de que os pacientes com as formas oculares puras são os que mais demoram a ter o diagnóstico, seja pela frequente soronegatividade na dosagem do anti-AChR, seja pela também frequente negatividade na eletroneuromiografia com estimulação repetitiva. Nesse sentido, os principais diagnósticos diferenciais costumam ser as miopatias mitocondriais e a disfagia oculofaríngea, ambas condições hereditárias que podem se iniciar com ptose palpebral e oftalmoparesia. A dosagem de enzimas musculares (CPK, LDH, aldolase, por exemplo), além da realização de eletromiografia com estudo de músculos proximais nessas condições pode ajudar na identificação de achados miopáticos, auxiliando no diagnóstico diferencial com a Miastenia Gravis.
Medscape: Em que medida o encaminhamento tardio ao neurologista, após avaliação inicial por oftalmologistas ou psicólogos, compromete o manejo precoce da doença?
Dra. Caroline Bittar Braune: O manejo precoce da doença é fundamental sempre3. Os pacientes com doença de muito longa data podem ter déficits motores fixos e não responsivos ao tratamento, principalmente na musculatura ocular, como ptose e/ou oftalmoparesia. Além disso, a timectomia é uma opção terapêutica que pode ser oferecida dentro de uma janela de tempo, para pacientes com a forma generalizada da doença, anti-AChR positivos e com até 5 anos de início dos sintomas.
Outro aspecto importante é que muitos médicos não especialistas acabam conduzindo o tratamento de pacientes com Miastenia Gravis de forma subótima. Neste sentido é comum o uso prolongado e de doses altas de corticoides, que sabemos ter uma gama de efeitos adversos potencialmente graves, além do tratamento muitas vezes em monoterapia com piridostigmina, que é pouco eficaz para a maioria dos casos.
Assim, quando estes pacientes com Miastenia Gravis de longa data conseguem chegar a um especialista costumam já ter consequências muitas vezes irreversíveis da doença, como a fraqueza muscular fixa/permanente. Além disso, comumente sofrem de efeitos colaterais graves de terapias anteriores e já exibem impacto importante sobre a qualidade de vida.
Medscape: Quais são os erros mais comuns na interpretação dos exames eletrofisiológicos (como o teste de estimulação repetitiva e o estudo de jitter) nos estágios iniciais da Miastenia Gravis?
Dra. Caroline Bittar Braune: Em relação à estimulação repetitiva, o principal erro é a supervalorização de um resultado negativo, especialmente em pacientes com Miastenia Gravis ocular pura e nos casos generalizados leves. Nas formas oculares puras, por exemplo, a sensibilidade desse exame pode ser de 35% quando estudado um músculo distal, e nos casos generalizados leves, a sensibilidade pode ser de 55%, resultando em alta taxa de resultados falso-negativos.
No caso da eletromiografia de fibra única, com análise do jitter, o dado mais importante é que a sua sensibilidade é muito alta; ou seja, a chance de esse exame ser positivo num paciente com Miastenia Gravis é alta, mas sua especificidade é baixa, de modo que este exame é alterado em várias outras condições que não Miastenia Gravis, como miopatias e doenças do neurônio motor. Então, muitas vezes o erro diagnóstico é o de se estabelecer o diagnóstico de Miastenia Gravis se o paciente tem um exame de fibra única alterado.
Por isso, é importante que os testes neurofisiológicos sejam realizados num cenário de alta suspeição clínica para o diagnóstico de Miastenia Gravis, para que seus resultados ajudem na definição ou exclusão diagnóstica de modo adequado.
Medscape: Existem parâmetros ou marcadores laboratoriais que, quando isolados, podem levar a interpretações equivocadas e atrasar o diagnóstico definitivo?
Dra. Caroline Bittar Braune: Como referido anteriormente, especialmente nas formas oculares puras da Miastenia Gravis, a dosagem do anticorpo anti-receptor de acetilcolina pode ser negativa – achado descrito em até 40-50% dos casos4. Além disso, mesmo nas formas generalizadas, cerca de 10% dos pacientes com este tipo de Miastenia Gravis serão soronegativos quando a dosagem do anticorpo anti-AChR é realizada pelas metodologias mais disponíveis, em geral, radioimunoensaio e ELISA. Por fim, cerca de 5% dos pacientes serão casos soronegativos para Miastenia Gravis, ou seja, soronegativos para anti-AChR e anti-MuSK.
Nesses cenários, a estruturação diagnóstica diante de um caso suspeito deve seguir para a realização de um exame neurofisiológico que confirme o diagnóstico, não se excluindo a possibilidade de Miastenia Gravis por dosagem negativa de anticorpos. Outro exame laboratorial que pode atrapalhar e atrasar o diagnóstico é a dosagem sérica de CPK (creatinofosfoquinase), que pode estar elevada em alguns pacientes com Miastenia Gravis, especialmente nos pacientes com positividade para anti-MuSK. Assim, este dado laboratorial não deve ser interpretado de modo isolado para a exclusão do diagnóstico de Miastenia Gravis em casos suspeitos.
Medscape: Quando um exame eletrofisiológico resulta negativo, quais boas práticas recomenda para reavaliação, como o momento ideal para repetir o teste ou utilizar métodos complementares?
Dra. Caroline Bittar Braune: Um primeiro ponto importante no teste neurofisiológico é assegurar que ele tenha sido feito por um profissional com experiência na avaliação de doenças da junção neuromuscular, pois o teste de estimulação repetitiva pode ser complexo de ser realizado em mãos pouco experientes.
Dito isso, o ideal é que os músculos estudados pelo neurofisiologista durante o exame sejam os músculos com fraqueza identificada no exame físico. Essa prática aumenta a sensibilidade do exame na identificação do padrão decremental típico da Miastenia Gravis. Ademais, é importante lembrar que a sensibilidade da estimulação repetitiva é mais baixa nos pacientes com as formas oculares puras da Miastenia Gravis, mesmo quando são estudados músculos mais proximais.
Sendo assim, se a avaliação neurofisiológica inicial foi negativa num paciente com a forma ocular pura, é recomendado que a investigação diagnóstica seja complementada com a dosagem de anticorpos e/ou a eletromiografia de fibra única.
Medscape: De que forma o guideline “Guideline for the management of myasthenic syndromes” (Wiendl et al., 2023)2 contribui para reduzir os erros de diagnóstico e padronizar critérios clínicos e laboratoriais?
Dra. Caroline Bittar Braune: O consenso alemão define o diagnóstico de Miastenia Gravis de forma bem semelhante à literatura internacional2. Ele recomenda que o diagnóstico seja estabelecido por achados da anamnese e do exame físico que apontem para a presença de fraqueza muscular flutuante e fatigável, e a confirmação advém da positividade de um dos anticorpos dosados no sangue – receptor de acetilcolina, MuSK ou LRP4 – e/ou da positividade dos testes neurofisiológicos e/ou da resposta ao teste farmacológico.
A estruturação diagnóstica da Miastenia Gravis com base em critérios bem estabelecidos, como os recomendados pelo guideline alemão, aumenta a sensibilidade para o diagnóstico, além de evitar exames desnecessários e guiar os próximos passos no caso de testes inicialmente negativos.
Medscape: Há diferenças significativas entre as diretrizes internacionais e as práticas clínicas observadas no Brasil quanto ao diagnóstico inicial da Miastenia Gravis?
Dra. Caroline Bittar Braune: No Brasil seguimos as recomendações internacionais para o diagnóstico da Miastenia Gravis. Nesse sentido, em um paciente com quadro clínico suspeito para esta condição, a presença de dosagem positiva para o anticorpo anti-receptor de acetilcolina ou anti-MuSK, ou a positividade da eletroneuromiografia com estimulação repetitiva é suficiente para se estabelecer o diagnóstico.
O que acho poder ser uma limitação para a prática diagnóstica no Brasil é o acesso limitado aos testes neurofisiológicos, especialmente no âmbito do SUS e, principalmente, considerando-se a eletromiografia de fibra única, que ainda é um exame mais restrito aos grandes centros com expertise em Miastenia Gravis.
Medscape: Como definir, de forma objetiva, se a doença está clinicamente estável ou “altamente ativa”, segundo o consenso alemão2?
Dra. Caroline Bittar Braune: Com o advento das chamadas “terapias de nova geração” para a Miastenia Gravis, a avaliação quanto à atividade de doença e quanto à progressão é fundamental. A doença considerada estável/controlada é aquela em que não há evidência de atividade de doença nem sintomas residuais, configurando remissão completa, ou aquela em que não há evidência de atividade de doença, embora possa haver ainda mínimos sintomas residuais e de forma estável, configurando remissão incompleta.
Por sua vez, o conceito de doença “altamente ativa”, que inclui a Miastenia Gravis refratária, contempla 3 cenários possíveis:
1) Status MGFA moderado a alto ⩾ IIb e/ou pelo menos 2 exacerbações/crises miastênicas graves com necessidade de terapia de resgate – imunoglobulina venosa ou plasmaférese – no ano após o diagnóstico e em uso adequado de terapia imunossupressora e sintomática; ou
2) Sintomas persistentes para as atividades diárias (MGFA ⩾ IIa) e exacerbação/crise miastênica grave no último ano em uso adequado de terapia imunossupressora e sintomática; ou
3) Sintomas persistentes para as atividades diárias (MGFA ⩾ IIa) por mais de 2 anos em uso adequado de terapia imunossupressora e sintomática.
Medscape: Quais ferramentas clínicas ou funcionais são mais adequadas para monitorar a evolução e a resposta terapêutica de pacientes com Miastenia Gravis?
Dra. Caroline Bittar Braune: O tratamento da Miastenia Gravis tem como objetivo principal o máximo controle da doença atrelado à manutenção da qualidade de vida do paciente. Nesse sentido, a aplicação das escalas desenvolvidas para os pacientes com Miastenia Gravis é fundamental no follow-up adequado.
As quatro escalas preconizadas são: Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) e a Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)5, como escalas baseadas na opinião do médico e nos achados de exame físico dos pacientes; e Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) e MG-Quality of Life 15 (MG-QoL15), como escalas baseadas na percepção do paciente sobre a doença.
Dessa forma, a combinação de escalas centradas na percepção técnica do médico com escalas centradas no paciente tem sido o standard of care dos pacientes com Miastenia Gravis.
Medscape: Que recomendações faria aos profissionais não neurologistas para aprimorar o reconhecimento precoce de sinais compatíveis com Miastenia Gravis e agilizar o encaminhamento especializado?
Dra. Caroline Bittar Braune: O mais importante é a suspeita diagnóstica de Miastenia Gravis em um paciente que tenha fraqueza muscular que piore com o uso da musculatura, ou seja, fatigável. É comum o envolvimento precoce da musculatura ocular, e a presença de ptose palpebral unilateral ou alternante entre os lados, que comumente faz o paciente buscar o oftalmologista, deve levantar a suspeita de Miastenia Gravis e motivar o encaminhamento ao especialista.
Outra pista é a presença de flutuações da fraqueza ao longo do dia, com momentos em que o paciente é capaz de realizar dada atividade, alternado com outros momentos em que há limitação para isso. Muitas vezes isso é interpretado como um quadro “psicogênico”, minimizando-se as queixas do paciente e atrasando adicionalmente o início do fluxo diagnóstico.
Medscape: Considerando o avanço das terapias imunomoduladoras, como o diagnóstico precoce pode influenciar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes?
Dra. Caroline Bittar Braune: O reconhecimento precoce e o tratamento da Miastenia Gravis proporcionam melhora funcional para o paciente, que consegue retomar suas atividades de vida diária antes prejudicadas pela presença de fraqueza muscular, além de impactar positivamente na qualidade de vida.
Com a evolução da doença sem tratamento adequado, sabemos que muitos pacientes evoluem com fraqueza muscular fixa, sem melhora mesmo com a otimização terapêutica. Dessa forma, o início de tratamento adequado numa “janela terapêutica” ideal resulta em melhor resposta às terapias.
O surgimento das terapias de nova geração representou uma oportunidade real de tratamento efetivo dos pacientes com Miastenia Gravis refratária, daqueles que exibem resposta subótima com as terapias imunossupressoras convencionais e/ou que exibem efeitos adversos das mesmas.
Ao longo da entrevista, a Dra. Caroline Bittar Braune reforça que o reconhecimento precoce da Miastenia Gravis depende, sobretudo, de uma escuta atenta aos sintomas flutuantes e fatigáveis, da valorização de manifestações oculares como ptose e diplopia, da interpretação criteriosa de exames laboratoriais e neurofisiológicos e do encaminhamento oportuno ao neurologista. A especialista destaca que a estruturação adequada da investigação diagnóstica, o uso de escalas clínicas e funcionais, a definição objetiva da atividade da doença e o acesso a estratégias terapêuticas apropriadas são fundamentais para reduzir atrasos, evitar sequelas funcionais, otimizar o controle da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Para discutir os principais fatores associados ao atraso diagnóstico, os desafios na interpretação de exames eletrofisiológicos e laboratoriais, o papel das diretrizes internacionais e a importância do encaminhamento especializado, conversamos com a Dra. Caroline Bittar Braune, médica neurologista, coordenadora do Ambulatório de Doenças Neuromusculares do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG/UNIRIO). Ao longo da entrevista, a especialista aborda estratégias para melhorar o reconhecimento da Miastenia Gravis por profissionais não neurologistas, monitorar a atividade da doença e otimizar o cuidado em um cenário de crescente disponibilidade de terapias imunomoduladoras.
Medscape: Dra. Caroline, na sua experiência clínica, quais são os principais fatores que contribuem para o atraso no diagnóstico da Miastenia Gravis, especialmente nos casos de início ocular ou com sintomas leves e flutuantes?
Dra. Caroline Bittar Braune: Um dos fatores é a dificuldade de acesso ao neurologista quando do início dos sintomas. Especialmente nos casos oculares, o oftalmologista costuma ser o primeiro médico a ser consultado, e muitas vezes esse profissional não conhece a Miastenia Gravis, atrasando o diagnóstico. Nos casos generalizados, mas com sintomas leves e flutuantes, a “subjetividade” do relato do paciente de fraqueza e fadiga muitas vezes faz com que o médico não suspeite de Miastenia Gravis. Especialmente se o paciente não se apresenta com fraqueza muscular no momento da consulta médica, a suspeição diagnóstica pode ficar muito prejudicada. Nesse sentido, destaco a importância da realização de provas de fatigabilidade muscular (ocular, de fala, de membros) na avaliação de um paciente com queixa de fraqueza e/ou fadiga intermitentes/flutuantes ao longo do dia.
Outro ponto que contribui para o atraso no diagnóstico é a dificuldade de acesso aos exames complementares diagnósticos para a Miastenia Gravis. Sabemos que a eletroneuromiografia com estimulação repetitiva é um exame que depende totalmente da expertise do profissional executante, além de poder não estar disponível fora dos grandes centros do país. Em relação à dosagem dos anticorpos para Miastenia Gravis (anti-receptor de acetilcolina – AChR – e anti-MuSK), muitos profissionais têm dificuldade de interpretar e valorizar a positividade desses anticorpos, especialmente quando em títulos baixos.
Medscape: Como a variabilidade dos sintomas e a semelhança com outras doenças neuromusculares, como a ELA, impactam a precisão diagnóstica nas fases iniciais?
Dra. Caroline Bittar Braune: É fundamental que haja uma investigação diagnóstica bem estruturada nos casos suspeitos de Miastenia Gravis para que o diagnóstico diferencial com outras condições seja bem estabelecido. A minha impressão é de que os pacientes com as formas oculares puras são os que mais demoram a ter o diagnóstico, seja pela frequente soronegatividade na dosagem do anti-AChR, seja pela também frequente negatividade na eletroneuromiografia com estimulação repetitiva. Nesse sentido, os principais diagnósticos diferenciais costumam ser as miopatias mitocondriais e a disfagia oculofaríngea, ambas condições hereditárias que podem se iniciar com ptose palpebral e oftalmoparesia. A dosagem de enzimas musculares (CPK, LDH, aldolase, por exemplo), além da realização de eletromiografia com estudo de músculos proximais nessas condições pode ajudar na identificação de achados miopáticos, auxiliando no diagnóstico diferencial com a Miastenia Gravis.
Medscape: Em que medida o encaminhamento tardio ao neurologista, após avaliação inicial por oftalmologistas ou psicólogos, compromete o manejo precoce da doença?
Dra. Caroline Bittar Braune: O manejo precoce da doença é fundamental sempre3. Os pacientes com doença de muito longa data podem ter déficits motores fixos e não responsivos ao tratamento, principalmente na musculatura ocular, como ptose e/ou oftalmoparesia. Além disso, a timectomia é uma opção terapêutica que pode ser oferecida dentro de uma janela de tempo, para pacientes com a forma generalizada da doença, anti-AChR positivos e com até 5 anos de início dos sintomas.
Outro aspecto importante é que muitos médicos não especialistas acabam conduzindo o tratamento de pacientes com Miastenia Gravis de forma subótima. Neste sentido é comum o uso prolongado e de doses altas de corticoides, que sabemos ter uma gama de efeitos adversos potencialmente graves, além do tratamento muitas vezes em monoterapia com piridostigmina, que é pouco eficaz para a maioria dos casos.
Assim, quando estes pacientes com Miastenia Gravis de longa data conseguem chegar a um especialista costumam já ter consequências muitas vezes irreversíveis da doença, como a fraqueza muscular fixa/permanente. Além disso, comumente sofrem de efeitos colaterais graves de terapias anteriores e já exibem impacto importante sobre a qualidade de vida.
Medscape: Quais são os erros mais comuns na interpretação dos exames eletrofisiológicos (como o teste de estimulação repetitiva e o estudo de jitter) nos estágios iniciais da Miastenia Gravis?
Dra. Caroline Bittar Braune: Em relação à estimulação repetitiva, o principal erro é a supervalorização de um resultado negativo, especialmente em pacientes com Miastenia Gravis ocular pura e nos casos generalizados leves. Nas formas oculares puras, por exemplo, a sensibilidade desse exame pode ser de 35% quando estudado um músculo distal, e nos casos generalizados leves, a sensibilidade pode ser de 55%, resultando em alta taxa de resultados falso-negativos.
No caso da eletromiografia de fibra única, com análise do jitter, o dado mais importante é que a sua sensibilidade é muito alta; ou seja, a chance de esse exame ser positivo num paciente com Miastenia Gravis é alta, mas sua especificidade é baixa, de modo que este exame é alterado em várias outras condições que não Miastenia Gravis, como miopatias e doenças do neurônio motor. Então, muitas vezes o erro diagnóstico é o de se estabelecer o diagnóstico de Miastenia Gravis se o paciente tem um exame de fibra única alterado.
Por isso, é importante que os testes neurofisiológicos sejam realizados num cenário de alta suspeição clínica para o diagnóstico de Miastenia Gravis, para que seus resultados ajudem na definição ou exclusão diagnóstica de modo adequado.
Medscape: Existem parâmetros ou marcadores laboratoriais que, quando isolados, podem levar a interpretações equivocadas e atrasar o diagnóstico definitivo?
Dra. Caroline Bittar Braune: Como referido anteriormente, especialmente nas formas oculares puras da Miastenia Gravis, a dosagem do anticorpo anti-receptor de acetilcolina pode ser negativa – achado descrito em até 40-50% dos casos4. Além disso, mesmo nas formas generalizadas, cerca de 10% dos pacientes com este tipo de Miastenia Gravis serão soronegativos quando a dosagem do anticorpo anti-AChR é realizada pelas metodologias mais disponíveis, em geral, radioimunoensaio e ELISA. Por fim, cerca de 5% dos pacientes serão casos soronegativos para Miastenia Gravis, ou seja, soronegativos para anti-AChR e anti-MuSK.
Nesses cenários, a estruturação diagnóstica diante de um caso suspeito deve seguir para a realização de um exame neurofisiológico que confirme o diagnóstico, não se excluindo a possibilidade de Miastenia Gravis por dosagem negativa de anticorpos. Outro exame laboratorial que pode atrapalhar e atrasar o diagnóstico é a dosagem sérica de CPK (creatinofosfoquinase), que pode estar elevada em alguns pacientes com Miastenia Gravis, especialmente nos pacientes com positividade para anti-MuSK. Assim, este dado laboratorial não deve ser interpretado de modo isolado para a exclusão do diagnóstico de Miastenia Gravis em casos suspeitos.
Medscape: Quando um exame eletrofisiológico resulta negativo, quais boas práticas recomenda para reavaliação, como o momento ideal para repetir o teste ou utilizar métodos complementares?
Dra. Caroline Bittar Braune: Um primeiro ponto importante no teste neurofisiológico é assegurar que ele tenha sido feito por um profissional com experiência na avaliação de doenças da junção neuromuscular, pois o teste de estimulação repetitiva pode ser complexo de ser realizado em mãos pouco experientes.
Dito isso, o ideal é que os músculos estudados pelo neurofisiologista durante o exame sejam os músculos com fraqueza identificada no exame físico. Essa prática aumenta a sensibilidade do exame na identificação do padrão decremental típico da Miastenia Gravis. Ademais, é importante lembrar que a sensibilidade da estimulação repetitiva é mais baixa nos pacientes com as formas oculares puras da Miastenia Gravis, mesmo quando são estudados músculos mais proximais.
Sendo assim, se a avaliação neurofisiológica inicial foi negativa num paciente com a forma ocular pura, é recomendado que a investigação diagnóstica seja complementada com a dosagem de anticorpos e/ou a eletromiografia de fibra única.
Medscape: De que forma o guideline “Guideline for the management of myasthenic syndromes” (Wiendl et al., 2023)2 contribui para reduzir os erros de diagnóstico e padronizar critérios clínicos e laboratoriais?
Dra. Caroline Bittar Braune: O consenso alemão define o diagnóstico de Miastenia Gravis de forma bem semelhante à literatura internacional2. Ele recomenda que o diagnóstico seja estabelecido por achados da anamnese e do exame físico que apontem para a presença de fraqueza muscular flutuante e fatigável, e a confirmação advém da positividade de um dos anticorpos dosados no sangue – receptor de acetilcolina, MuSK ou LRP4 – e/ou da positividade dos testes neurofisiológicos e/ou da resposta ao teste farmacológico.
A estruturação diagnóstica da Miastenia Gravis com base em critérios bem estabelecidos, como os recomendados pelo guideline alemão, aumenta a sensibilidade para o diagnóstico, além de evitar exames desnecessários e guiar os próximos passos no caso de testes inicialmente negativos.
Medscape: Há diferenças significativas entre as diretrizes internacionais e as práticas clínicas observadas no Brasil quanto ao diagnóstico inicial da Miastenia Gravis?
Dra. Caroline Bittar Braune: No Brasil seguimos as recomendações internacionais para o diagnóstico da Miastenia Gravis. Nesse sentido, em um paciente com quadro clínico suspeito para esta condição, a presença de dosagem positiva para o anticorpo anti-receptor de acetilcolina ou anti-MuSK, ou a positividade da eletroneuromiografia com estimulação repetitiva é suficiente para se estabelecer o diagnóstico.
O que acho poder ser uma limitação para a prática diagnóstica no Brasil é o acesso limitado aos testes neurofisiológicos, especialmente no âmbito do SUS e, principalmente, considerando-se a eletromiografia de fibra única, que ainda é um exame mais restrito aos grandes centros com expertise em Miastenia Gravis.
Medscape: Como definir, de forma objetiva, se a doença está clinicamente estável ou “altamente ativa”, segundo o consenso alemão2?
Dra. Caroline Bittar Braune: Com o advento das chamadas “terapias de nova geração” para a Miastenia Gravis, a avaliação quanto à atividade de doença e quanto à progressão é fundamental. A doença considerada estável/controlada é aquela em que não há evidência de atividade de doença nem sintomas residuais, configurando remissão completa, ou aquela em que não há evidência de atividade de doença, embora possa haver ainda mínimos sintomas residuais e de forma estável, configurando remissão incompleta.
Por sua vez, o conceito de doença “altamente ativa”, que inclui a Miastenia Gravis refratária, contempla 3 cenários possíveis:
1) Status MGFA moderado a alto ⩾ IIb e/ou pelo menos 2 exacerbações/crises miastênicas graves com necessidade de terapia de resgate – imunoglobulina venosa ou plasmaférese – no ano após o diagnóstico e em uso adequado de terapia imunossupressora e sintomática; ou
2) Sintomas persistentes para as atividades diárias (MGFA ⩾ IIa) e exacerbação/crise miastênica grave no último ano em uso adequado de terapia imunossupressora e sintomática; ou
3) Sintomas persistentes para as atividades diárias (MGFA ⩾ IIa) por mais de 2 anos em uso adequado de terapia imunossupressora e sintomática.
Medscape: Quais ferramentas clínicas ou funcionais são mais adequadas para monitorar a evolução e a resposta terapêutica de pacientes com Miastenia Gravis?
Dra. Caroline Bittar Braune: O tratamento da Miastenia Gravis tem como objetivo principal o máximo controle da doença atrelado à manutenção da qualidade de vida do paciente. Nesse sentido, a aplicação das escalas desenvolvidas para os pacientes com Miastenia Gravis é fundamental no follow-up adequado.
As quatro escalas preconizadas são: Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) e a Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)5, como escalas baseadas na opinião do médico e nos achados de exame físico dos pacientes; e Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) e MG-Quality of Life 15 (MG-QoL15), como escalas baseadas na percepção do paciente sobre a doença.
Dessa forma, a combinação de escalas centradas na percepção técnica do médico com escalas centradas no paciente tem sido o standard of care dos pacientes com Miastenia Gravis.
Medscape: Que recomendações faria aos profissionais não neurologistas para aprimorar o reconhecimento precoce de sinais compatíveis com Miastenia Gravis e agilizar o encaminhamento especializado?
Dra. Caroline Bittar Braune: O mais importante é a suspeita diagnóstica de Miastenia Gravis em um paciente que tenha fraqueza muscular que piore com o uso da musculatura, ou seja, fatigável. É comum o envolvimento precoce da musculatura ocular, e a presença de ptose palpebral unilateral ou alternante entre os lados, que comumente faz o paciente buscar o oftalmologista, deve levantar a suspeita de Miastenia Gravis e motivar o encaminhamento ao especialista.
Outra pista é a presença de flutuações da fraqueza ao longo do dia, com momentos em que o paciente é capaz de realizar dada atividade, alternado com outros momentos em que há limitação para isso. Muitas vezes isso é interpretado como um quadro “psicogênico”, minimizando-se as queixas do paciente e atrasando adicionalmente o início do fluxo diagnóstico.
Medscape: Considerando o avanço das terapias imunomoduladoras, como o diagnóstico precoce pode influenciar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes?
Dra. Caroline Bittar Braune: O reconhecimento precoce e o tratamento da Miastenia Gravis proporcionam melhora funcional para o paciente, que consegue retomar suas atividades de vida diária antes prejudicadas pela presença de fraqueza muscular, além de impactar positivamente na qualidade de vida.
Com a evolução da doença sem tratamento adequado, sabemos que muitos pacientes evoluem com fraqueza muscular fixa, sem melhora mesmo com a otimização terapêutica. Dessa forma, o início de tratamento adequado numa “janela terapêutica” ideal resulta em melhor resposta às terapias.
O surgimento das terapias de nova geração representou uma oportunidade real de tratamento efetivo dos pacientes com Miastenia Gravis refratária, daqueles que exibem resposta subótima com as terapias imunossupressoras convencionais e/ou que exibem efeitos adversos das mesmas.
Ao longo da entrevista, a Dra. Caroline Bittar Braune reforça que o reconhecimento precoce da Miastenia Gravis depende, sobretudo, de uma escuta atenta aos sintomas flutuantes e fatigáveis, da valorização de manifestações oculares como ptose e diplopia, da interpretação criteriosa de exames laboratoriais e neurofisiológicos e do encaminhamento oportuno ao neurologista. A especialista destaca que a estruturação adequada da investigação diagnóstica, o uso de escalas clínicas e funcionais, a definição objetiva da atividade da doença e o acesso a estratégias terapêuticas apropriadas são fundamentais para reduzir atrasos, evitar sequelas funcionais, otimizar o controle da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Referências:
- Mishra AK, Varma A. Myasthenia Gravis: A Systematic Review. Cureus. 2023 Dec 6. doi:10.7759/cureus.50017
- Wiendl H, et al. Guideline for the management of myasthenic syndromes. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2023; 16:1-73. doi:10.1177/17562864231210233.
- Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology. 2021. Jan 19;96(3):114–122. doi: 10.1212/WNL.0000000000011124
- Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, et al. Myasthenia gravis. Nature Reviews Disease Primers. 2019. May 2;5(1):30. doi: 10.1038/s41572-019-0079-y
- Jaretzki A III, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia Gravis: Recommendations for Clinical Research Standards. Neurology. 2000. Jul 12;55(1):16-23. doi: 10.1212/wnl.55.1.16.